8 Şubat 2017 | TEKNİK MAKALE 100. Sayı (Kasım 2016)

Dr. Fatma Elçin Erkurt Dr. Behzat Balcı Çukurova Üniversitesi, Mühendislik-Mimarlık Fakültesi, Çevre Mühendisliği Bölümü

1. Giriş
Farmasötik olarak aktif maddelerin (FAM), sucul çevrelerde kirletici olarak tanımlanması 1970’lere dayanır (Tabak ve Brunch, 1970). 1980’lerde ise yüzeysel sularda farmasötik kalıntıları ölçmek için analizler yapılmaya başlanmıştır (Richardson ve Bowron, 1985). Ancak 1990’larda, farmasötik kalıntıların sucul ortamlarda μg/L ve ng/L seviyelerindeki konsantrasyonlarını tespit edebilecek teknolojiler geliştirilmiştir (Stan ve Heberer, 1997).
Her ilaç, vücutta etken maddenin bir kısım veya tüm farmasötik aktivitesini giderecek şekilde farklı seviyelerde daha polar metabolitlerine dönüştürülür. Farmasötiklerin sucul ortamlara geçişindeki en yaygın yol, insani tüketim neticesinde vücut tarafından kanalizasyon sistemine atılması, buradan atıksu arıtma tesislerine ve neticede yüzey sularına ulaşmasıdır. FAM’ların vücuttan atılması neticesinde bu kimyasal maddeler veya onların vücut içerisinde oluşan metabolit ürünleri idrar ve dışkı yoluyla su ortamına karışabilmektedir. FAM’lar bu yüzden toprakta, yüzey sularında, dip çamurlarında, evsel atıksularda, arıtma çamurlarında ve yeraltı sularında tespit edilmektedir (Halling-Sorensen vd., 1998). Şekil 1’de FAM’ların sucul ortamlara transferi gösterilmiştir.
FAM’ların sucul çevrelerdeki akibetleri tamamen netlik kazanmamıştır. FAM’ların, biyolojik atıksu arıtıma tesislerinde en yaygın olarak iki temel giderim mekanizması mevcuttur. Bunlar FAM’ların biyolojik kütleye adsorpsiyonu ve biyodegredasyonudur. Adsorpsiyon, FAM’ların partiküllerle ve mikroorganizmalarla hidrofobik ve eloktrostatik etkileşimlerine bağlıdır. Farmasötiğin atıksuda çözünmüş fazda bulunuşu, atıksu arıtımındaki gideriminin büyük oranda biyolojik parçalanma yoluyla gerçekleştiğini gösterir. Tablo 1’de bazı FAM’ların evsel atıksu arıtma tesislerindeki giderim oranları verilmiştir.

Genellikle yüzeysel sularda sık rastlanan FAM kalıntıları, evsel artıma tesislerinde giderime karşı dirençli olan bileşiklerdir. Yüzeysel sulardaki FAM konsantrasyonları genellikle düşük ng/L mertebelerindedir (Zwiener, 2007). FAM’lar yüzeysel sulara transferleri neticesinde çeşitli mekanizmalara maruz kalarak değişime uğrarlar. FAM’lar yüzeysel sulardaki doğal organik maddelere, kolloidal maddelere ve sedimentlere adsorbe olabilir (Osenbrück vd., 2007). Bununla birlikte FAM’lar mikrobiyal indirgenmeye karşı dirençli ve kimyasal olarak stabil üretilmelerine karşı yüzeysel sularda biyotik, kimyasal ve fiziko-kimyasal tranformasyonlara uğrayabilir. Bunun yanında FAM’ların yüzeysel sularda ağırlıklı olarak abiyotik giderimi büyük oranda doğrudan veya dolaylı fotodegredasyon reaksiyonları ile gerçekleşir (Sammartino vd., 2008; Khetan ve Collins, 2007). Bazı ülkelerin yüzeysel sularında tespit edilmiş FAM’lar ve konsantrasyonları Tablo 2’de verilmiştir.

1.1 İçme Sularında FAM
Kullanıma hazır içme sularında FAM’ların mevcudiyetini bildiren sınırlı sayıda çalışma vardır. Bu durum, içme sularında bulanabilecek FAM’ların çok düşük ng/L mertebelerinde olmasından dolayı oluşan analitik zorluklardan kaynaklanmaktadır. Bu konsantrasyonlar çoğu zaman tespit limitlerinin altında kalabilmektedir. Musluk sularında FAM’ların bu kadar düşük konsantrasyonda bulunmaları, bu konuyu önemsiz bir duruma getireceği asla düşünülmemelidir. Sıradan bir insanın günde 2 litre su içtiği farz edilirse, kalıntı şeklinde alınması mümkün olan ilaç miktarları tedavi amaçlı alınan miktarların çok altında kalmaktadır. Ancak bu kalıntı miktarlarının sürekli alınması ayrıca bir ilaç kokteyli şeklinde alınması da önem arz etmektedir. Burada etken maddelerin birbirleriyle sinerjistik etki sergilemesi söz konusu olabilmektedir. Ayrıca bu durum yetişkinlerin yanında bebek ve çocuklarda daha büyük önem arz etmektedir. Tablo 3’te bazı ülkelerdeki musluk sularında tespit edilmiş FAM’lar ve konsantrasyonları verilmiştir. FAM’ların içme sularında mevcudiyetinin en önemli nedeni, su kaynağında bulunan FAM’ların geleneksel içme suyu arıtma proseslerine karşı dirençli olmasından kaynaklanmaktadır. Bu kimyasallar genellikle yüksek kimyasal kararlılığa, düşük biyolojik indirgenmeye, suda yüksek oranda çözünme ve düşük sorpsiyon katsayılarına sahiptirler (Zwiener, 2007).

1.1.1 İçme Suyu Arıtma Tesislerinde FAM’ların Akibeti
Yeraltı sularından içme suyu eldesinde geleneksel arıtma süreci sıklıkla havalandırma, flokülasyon, kum filtresi ve dezenfeksiyon basamaklarını içerir. Eğer yüzeysel sudan içme suyu sağlanacaksa daha etkili flokülasyon ve filtrasyon uygulanmaktadır. İleri artıma içeren süreçlerde ise renk ve koku ve mikro kirletici giderimi, oksidasyon, adsorpsiyon ve membran sistemlerinin bir veya bir kaçını içerebilmektedir. Geleneksel içme suyu arıtma yöntemleri FAM’ların sudan etkili bir şekilde giderilmesinde yetersiz kalmaktadır (Zwiener, 2007).

1.1.1.1 Koagülasyon ve Kum Filtreleri ile FAM’ların İçme Sularından Giderimi
Koagülasyon içme sularında doğal organik maddelerin ve bulanıklılığın giderilmesinde etkili bir yöntem olmasından dolayı yaygın kullanılan bir işlemdir (Matilainen vd., 2002). Literatürde yapılan bazı çalışmaların sonucuna göre içme sularında koagülasyon ile ilaçların giderim verimleri genellikle düşük kalmıştır (Westerhoff vd., 2005, Boyd vd., 2003, Ternes vd., 2002). Bu durum büyük olasılıkla ilaçların genellikle düşük hidrofobikliği ve flok içine adsorbe olacak mekanizmanın eksikliğinden kaynaklanmaktadır (Westerhoff vd., 2005). Gerçek arıtma tesisinde yapılan bir çalışmada alüm kolagülasyonu ve kum filtrelerinin ardından ilaç kalıntılarında önemli bir giderim sağlanmadığı bildirilmiştir. Ancak varfarin, betakzolol ve hidroklorotiazid, %50’den yüksek bir giderim göstermiştir. Varfarin ve betakzolol’un kısmen hidrofobik olması ve logKow değerlerinin 2’den yüksek olması bu bileşiklerin giderimlerinin tutunma ile gerçekleştiğini muhtemel kılmaktadır (Huerta-Fontela vd., 2011). Ancak hidroklorotiazidin sıfırdan küçük logKow değeri ve hidrofilik oluşu, bu bileşiğin gideriminin tutunma olma ihtimalini düşürmektedir. Bu durum bu bileşiğin koagülasyon işlemi sırasında hidroliz olması şeklinde açıklanmaktadır (Stackelberg vd., 2007). Pilot ölçekli yapılan bir çalışmada koagülasyon ile sadece siprofloksasin %30 giderilirken diğer farmasötikler en fazla %3’e kadar giderilmiştir. Aynı çalışmada koagülasyon sonrası hızlı kum filtresinde sadece bezalfibrat %29 giderilirken, diğer farmasötikler en fazla %10’a kadar giderilmiştir (Niina vd., 2007).

1.1.1.2 Aktif Karbon Adsorpsiyonu ile FAM’ların İçme Sularından Giderimi
Aktif karbon yüzeyine adsorpsiyon, yüksüz fonksiyonel ve N-heterosilik yüksüz gruplar içermeyen bileşiklerin non-polar karakteristiğine bağlıdır. Bundan dolayı oktanol-su ayrılımı katsayısı (Kow), FAM’ların adsorpsiyon ile giderim verimlerini tahmin etmede önemli bir bilgi sağlar. Oktanol-su ayrılımı katsayısının logaritması ile giderim verimleri arasında yüksek bir korelasyon olduğu bilinmektedir. 5 mg/L aktif karbon ile logKow değerleri 3’ten yüksek olan FAM’ların kesikli deneylerde 4 saatlik temas süresi sonunda %75 ile 100 arası giderim verimleri elde edilmiştir. Klofibrik asit, ibuprofen ve diklofenak gibi karboksil grupları içeren FAM’lar, suda yüksek oranda iyonize olup negatif yükle yüklendiklerinden dolayı aktif karbon ile giderim verimleri daha düşük kalmıştır. Örneğin logKow değeri 2,45 olan karbamazepin, logKow değeri 0,89 olan sülfametoksazol’a göre aktif karbon yüzeyine sorpsiyonu çok daha hızlı ve etkili bir şekilde gerçekleşmiştir. Bunun yanında bazı düşük Kow değerine sahip olan bazı ilaçların, aktif karbon yüzeyine etkili bir şekilde sorpsiyon olduğu bildirilmiştir. Bu durumun, bu ilaçların heterosilik azot yapılarını içermesinden dolayı protonlanmış fonksiyonel grupları ile aktif karbon yüzeyindeki fonksiyonel grupların spesifik etkileşimlerinden ileri geldiği öne sürülmüştür (Westerhoff vd, 2005).

İçme suyu artıma tesislerinde genel olarak aktif karbon prosesi, granül aktif karbon (GAK) filtre yatakları şeklinde uygulanmaktadır. Doğal sular doğal organik maddeleri ve geniş aralıkta bileşikleri içerebilmektedir. Bu durumda, GAK yüzeyinde rekabetçi bir adsorpsiyon durumu ortaya çıkmaktadır (Newcombe vd., 1997). Bundan dolayı laboratuar şartlarından distile suda spesifik olarak ilaçların aktif karbon yüzeyine adsorpsiyonunu gösteren çalışmalar ile içme suyu arıtma tesislerinde ki sonuçlar farklılık gösterebilmektedir.

FAM’ların ileri arıtma prosesleri içeren gerçek ölçekli bir içme suyu arıtma tesisinde gideriminin araştırıldığı bir çalışmada, ozonlama ünitesinden sonra bulunan GAK filtrelerinde acebutolol, diazepam ve diltiazem’in hidrofilik yapılarına rağmen tamamen giderildiği ortaya çıkmıştır. Bunun yanında hidroklorotiazit, karbamazepinepoksit, irbesartan, valsartan, fenitoin ve venlafaxin bileşikleri %75’in üzerinde bir giderim verimi göstermiştir. Ancak beta blokerlar GAK filtrelerinde %55 ila %70 arasında giderilmiştir. Bu durumun düşük logKow değerlerinden kaynaklandığı bildirilmiştir.

1.1.1.3 Ozonlama ile FAM’ların İçme Sularından Giderimi
Ozonlama işlemi, içme sularında organik ve inorganik bileşiklerin oksidasyonunda kullanılan en etkili yöntemdir. Bileşiklerin oksidasyonu direkt olarak ozon ve ozonun suda ayrışması sonucu oluşan hidroksil radikalleri yoluyla gerçekleşir. Ozonlama işlemi çok karmaşık bir olaydır. Ozonun ayrışma oranı sudaki doğal organik madde miktarına ve alkaliniteye bağlıdır. Karbonat ve bikarbobat iyonları ozonun ayrışmasını inhibe eder. Doğal organik madde bir yandan ozonun ayrışmasını artırırken bir yandan da hidroksil radikallerinin tükenmesine neden olur (Gunten, 2003).

Sülfametakzol, karbamazepin, naproksen ve diklofenak kalıntıları içme suyu artıma tesislerinden ozonlama işlemi sonuncunda etkili ve hızlı bir şekilde giderilmektedir (Boyd vd., 2003; Ternes vd., 2002). Siprofloksasin, bezalfibrat ve ibuprofenin ozonla reaksiyona girme eğilimleri düşüktür. Pilot ölçekli yapılan bir çalışmada 1,3 mg/L ozon ile  siprofloksasin ancak %16 giderilebilmiştir (Niina vd., 2007). İbuprofen ise hidroksil radikalleri tarafından okside olur.  İbuprofenin ozonlama ile etkili giderimi, ozon stabilitesinin düşük olduğu düşük alkalinite ve yüksek çözünmüş karbon içeren sularda gerçekleşmektedir (Huber vd., 2003). Örneğin 1 mg/L ozon, distile suda ibuprofenin %10’nu ancak okside ederken, aynı doz ozon ile 3,2 mg/L çözünmüş organik karbon içeren doğal suda ibuprofenin %50’si okside olabilmektedir (Zwiener ve Frimmel, 2000; Snyder vd., 2006).

Bisoprolol, salbutamol ve betakzalol gibi beta blokerlar içme sularında ozonlama işleminde tamamen giderilebilmetedir. Bu bileşikler muhtemelen ozonlma işleminden reaktif sitleri olan ikincil amino gruplarını ve zayıf aromatik halkaları içerir. Bunun yanında proponolol,  metoprolol, sotalol, atenolol and asebutolol beta bokerlar spesifik foksiyonel gruplarından dolayı ozonlama işlemine karşı daha dirençlidirler  (Huerta-Fontela vd., 2011).

Ozonun ilaç giderimindeki avantajlarından biri, bileşiğin farmasötik olarak etkenliğinden sorumlu fonksiyonel gruplar ile reaksiyona girebilmesidir. Ancak ozon, siprofloksasin gibi bazı antibiyotiklerin bu fonksiyonel grupları ile birincil olarak reaksiyona girmemektedir. (Dodd vd., 2006). Bununla birlikte ozonlama sonucunda oluşan bazı yan ürünlerin biyokimyasal etkileri hakkında yeterli bilgi yoktur. Örneğin karbamazepin ve diklofenak gibi ozonlama işlemi ile hızlıca giderilmesi sonucu, etkileri tam bilinmeyen bazı yan ürünler oluşmaktadır  (McDowell vd., 2005).

1.1.1.4 Klorlama ile FAM’ların İçme Sularından Giderimi
Klorlama işlemi içme sularında dezenfeksiyon ve oksidasyon için kullanılan en yaygın yöntemdir. Klor dioksit ve klor, ozon kadar etkili olmasa da farmasötiklerin oksidasyonunu sağlayabilmektedir (Huber vd., 2005). Amin ve fenol gibi elektronca zengin fonksiyonel grupları içeren bileşikler klor dioksit ve klor ile reaksiyona girmektedir. Diklofenak ve sülfametaksazol, nötral pH’da özellikle serbest klor ile hızlıca reaksiyona girer (Westerhoff vd., 2005). Yapılan bir çalışmada karbamazepin 3,8 mg/L serbest klor dozu ile % 90’un üzerinde giderilebilirken aynı doz ile ibuprofen %25 giderilebilmiştir (Westerhoff vd, 2005). Yapılan başka bir çalışmada gerçek arıtma tesisinde ön klorlama ile amlodipin, tamoksifen, sertalin, oksazepam ve frusemid bileşikleri %99’un üzerinde bir verimle giderilmiştir. Aynı çalışmada beta blokerların da ön klorlama ile giderimi incelendiğinde; labetalol, betaksolol ve doksazosin %80 ile %99 arasında bir verimle giderilirken, atenolol, asetobutolol, bisoprolol ve satolol için %0 ile %5 arasında önemsenmeyecek bir giderim verimi elde edilmiştir (Niina vd., 2007). Aynı çalışmada karbamazepin ve onun epoksi metaboliti klorlama ile %5 ile %30 arasında giderilmiştir. Bazı psikiyatrik ilaçların da klorlama ile giderimi farklılık göstermiştir. Örneğin zolbidem %80 giderim verimi gösterirken, diazepam %50 bir verim sergilemiştir (Niina vd., 2007). Tablo 4’te gerçek bir içme suyu arıtma tesisinde klorlama ile bazı farmasötiklerin giderimi verilmiştir.

1.1.1.5 Membran Filtrasyon ile FAM’ların İçme Sularından Giderimi
Membran filtrasyon teknolojisi son yıllarda kullanılan avantajlı su arıtma teknolojilerinden biridir. Son yirmi yılda geliştirilen membran prosesleri sayesinde düşük kalite suların güvenilir, emniyetli ve ekonomik olarak kullanımının mümkün olduğu kanıtlanmıştır  (Gümüş ve Akbal, 2013).
Membran filtrasyonda kirleticiler, molekül boyutlarına ve membran yüzeyiyle etkileşimlere göre sudan ayrılırlar. Bazı durumlarda organik kirleticiler membran yüzeyine ve/veya sudaki diğer partiküllere adsorbe olarak membran filtreyle tutulurlar. Farmasötiklerin molekül boyutu, yükü ve hidrofobikliği membran filtreler ile etkili bir şekilde giderilmesinde en önemli etkenlerdir. Mikrofiltrasyon ve ultra filtrasyon, düşük basınçta çalışan membranlar olup farmasötikler genellikle sudaki kolloidlerin veya partiküllerin üzerine adsorbe bir şekilde bu membranlardan giderilirler. Bu membran filtrelerde steroid hormonlarının asidik ilaçların ve beta blokerların giderimi genellikle etkisiz kalmaktadır. Farmasötikler ters ozmoz ve nanofiltrasyon gibi membranlarda küçük por çaplarından dolayı oldukça yüksek verimle giderilirler. Örneğin bir çalışmada steroid hormonlarının ters ozmozla gideriminin %90’ın üzerinde olduğu bildirilmiştir (Huang ve Sedlak, 2001). Üç farklı nehir suyunda UF ve NF ile bazı farmasötiklerin giderim verimleri Tablo 5’te verilmiştir.

Tablo 5’te görülen bileşiklerden dilantin, eritromisin, gemfibrozil, ibuprofen, naproksen ve sülfametoksazol suda nötral pH’da amin gruplarının protonlanması veya karboksilik asitin protonsuzlaşması sonucunda negatif yüklüdür. Sadece fluoksetin ve triometoprim tahmin edilen pKa değerlerine bağlı olarak pozitif yüklü olabilir. Ancak bu elektriksel yüklerdeki farklılıklar tablodan görüldüğü gibi her zaman membran ile giderimde etki sağlamadığı görülmektedir. Örneğin logKow 2,47 ve molekül ağırlığı 252 dalton olan negatif yüklü dilantinin giderimi, nötral olan, molekül ağırlığı ve log Kow değerleri olduça benzerlik gösteren karbamazepin giderimine yakınlık göstermektedir (Shane vd., 2007). Bunun yanında negatif yüklü membranların negatif yüklü bileşikleri giderme verimi daha yükektir. Örneğin negatif yüklü ilaçlar pozitif yüklü ilaçlara göre negatif yüklü ters ozmoz membranlarında daha etkili bir şekilde giderilmektedir (Xu vd, 2005). Yük özelliklerine dayalı giderim büyük ölçüde suyun pH’na bağlıdır. Örneğin suyun pH’ı membranın izoelektrik noktasından yüksek ise membran filtre negatif yük ile yüklenecektir. Bu durum negatif yüklü bileşiklerin giderimini, membran yüzeyi ile elektrostatik itme etkileşiminden dolayı arttıracaktır (Redjenovich, 2008). Ultra filtrasyondaki giderim sonuçları normal şartlar altında beklenmedik şekilde yüksektir. Tablo 5’teki tüm bileşiklerin moleküler ağırlıkları UF’nin nominal gözenek boyutundan azdır. Üç nehir suyunda da UF membran, hidrofobikliği yüksek bileşikleri giderme eğilimindedir.  Bu durum, bileşiklerin membran yüzeyine belirli şartlar altında adsorpsiyonu ile mümkün olabilmektedir  (Shane vd., 2007).

Verliefde ve arkadaşları (2007), nanofiltrasyon yöntemiyle yüzey sularında 20 farmasötiğin giderimini çalışmışlardır. Çalışmalar nanofiltrasyonda farmasötiğin gideriminin bileşiğin yüküne ait olduğunu göstermiştir. Pozitif yüklü bileşiklerde düşük rejeksiyon değerleri elde edilirken, negatif yüklü bileşiklerde yüksek rejeksiyon değerleri elde edilmiştir. Nötral bileşikler ise, orta derecede bir giderim sağlamıştır. Yoon ve arkadaşlarının, 2006’da yaptıkları bir çalışmada farmasötiklerin nanofiltrasyonla tutulumunun bileşiğin hidrofobikliğine ve partikül ölçüsüne dayanırken, ultrafiltrasyonda sadece hidrofobikliğe dayandığını bildirmişlerdir.

Sonuç
Yüzeysel sularda bulunabilen farmasötik kalıntılar içme suyu arıtma tesislerine, buradan da musluk sularına kadar taşınabilmektedir. Musluk sularında düşük ng/L mertebelerinde bulunması, bilim insanlarındaki endişeyi azaltmamaktadır. Bu konsantrasyonların insanlar üzerinde uzun vadedeki etkileri henüz tam olarak anlaşılmış değildir. İnsanları bu etkilerden korumanın en etkili yolu, içme suyu arıtma tesislerinde bu bileşiklerin etkili bir şekilde giderilmesidir. Klasik içme suyu arıtma tesisleri ünitelerinde farmasötik maddeler etkili bir şekilde giderilememektedir. Örneğin yapılan çalışmalar göstermiştir ki koagülasyon ve kum filtrelerinde bu bileşiklerin giderimi yetersiz kalmaktadır. Ancak her içme suyu arıtma tesisinde uygulanan klorlama sonucu, farmasötiklerin oksidasyonu sağlanabilmektedir. Ancak oksidasyondaki verim pek çok bileşik için büyük farklılıklar göstermektedir. Ayrıca sudaki doğal organik maddenin varlığı da bu durumu olumsuz etkileyen unsurlardan biridir. Farmasötiklerin daha etkili bir şekilde giderimi arzulandığında, ileri arıtma proseslerine başvurmanın gerekliliği kaçınılmaz olmaktadır.  Bu süreçler içinde en yaygın kullanılanlar aktif karbon ile adsorpsiyon, ozonlama ve membran filtrasyon sistemleridir. Aktif karbon, farmasötiklerin gideriminde büyük oranda başarı sağlayabilmektedir. Özellikle hidrofobik ve Kow değeri yüksek olan bileşikler aktif karbon sistemlerinde oldukça başarılı giderim verimleri göstermektedir. Ancak ham sudaki doğal organik madde gibi unsurlar farmasötiklerin adsorpsiyonla giderimini büyük oranda olumsuz etkilemektedir. Bu durum, doğal organik maddelerin aktif karbon sitlerini hızlıca kaplamasından kaynaklamaktadır. Doğal organik maddelerin, kaynağında ve koagülasyon ünitelerinde bazı modifikasyonlar sağlanarak daha iyi kontrol edilmesi farmasötiklerin de adsorpsiyonla giderimini olumlu yönde etkileyecektir.

Ozon, güçlü bir oksitleyici olup, farmasötiklerin gideriminde klorlamaya göre oldukça yüksek verimler göstermektedir. Ozon oksidasyonu çok karmaşık bir süreç olup, çözünmüş organik karbon ve alkalinite gibi paramatrelerin etkisi altındadır. Ozonlama sonucu farmasötiklerde bazı yan ürünlerin oluştuğu bildirilmiştir. Ancak bu yan ürünlerin pek çoğunun canlı hayat üzerindeki etkileri henüz netlik kazanmamıştır.
Membran sistemlerde, özellikle nanofiltrasyon ve ters ozmoz sistemleri, farmasötik giderimde başarı sağlamaktadır. Membran ile giderim büyük ölçüde pH’a, membran gözenek boyutuna, bileşiğin eletrostatik yüküne, hidrofobikliğine ve molekül büyüklüğüne bağlıdır. Membran sistemlerin işletme ve tıkanma problemleri bazen kullanımına sınır getirmektedir.